​氧化铁纳米颗粒可以特异性的治疗低表达FPN的白血病

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急性髓性白血病(acute myeloid leukaemia,AML)由血细胞异常增生引起,是成年人最常见的急性白血病,成年和儿童患者的生存率都较差,五年总生存率在27%-65%之间。白血病干细胞(leukaemic stem cells,LSCs)在维持疾病的过程中扮演着关键角色,它的处在原因分析分析不多病人死于化疗耐药和疾病复发。目前的化疗药物处在治疗效果差、无法杀伤静息的LSCs以及脱靶效应等缺点,有刚刚 开发可不可不可以 选用性杀伤LSCs而不损伤正常骨髓干细胞(haematopoietic stem cells,HSCs)的药物将有有助于于改善病人预后并降低全身性副作用。而近日威尔康奈尔医学院的Monica L.Guzman和纪念斯隆-凯特琳癌症中心Jan Grimm等研究者发现已获批用于临床的补铁剂——纳米氧化铁颗粒ferumoxytol(Feraheme)在体内外实验中对铁转运蛋白(ferroportin,FPN)表达低的白血病展现出了较强的抗癌效果,并对其抗癌机理进行了深入研究。相关研究成果发表在Nature Nanotechnology上。

此前研究表明有些药物可不可不可以 通过产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)使LSCs对治疗更敏感,二价铁离子在过氧化物和氧气处在的条件下也可不可不可以 通过芬顿反应(Fenton reaction)产生ROS,而铁转运蛋白是已知的唯一一有一个铁离子外排蛋白,有刚刚 在控制细胞内铁含量中发挥关键作用。已有研究发现多种癌细胞的FPN水平失调,多种癌症与俯近组织中的FPN下调有关。有刚刚 FPN下调对多种癌症而言具有诊断和预后的价值。

作者在刚刚的研究中发现白血病干细胞和前体细胞对小分子药物产生的ROS敏感,让我们 猜想FPN下调是有刚刚 是那此细胞的致命弱点,有刚刚 让我们 对鼠源和人源的白血病细胞系以及AML病人来源的组织样品的FPN表达进行了分析。结果显示无论是RNA还是蛋白水平,白血病细胞系、白血病干细胞和病人样本都低表达FPN,这原因分析分析那此细胞的铁离子外排功能失调。基于此,作者猜想那此细胞内的铁含量会升高,对ROS的敏感性也更高。通过将ferumoxytol与细胞一起去培养,作者发现低表达FPN的细胞中的铁含量其实有所上升,而FPN高表达的细胞则无明显变化,一起去ferumoxytol会原因分析分析低表达FPN的细胞内ROS的水平升高,从而原因分析分析更多细胞死亡。

图1.各种白血病细胞系和人源AML样本低表达FPN,从而原因分析分析细胞内铁水平和ROS水平升高。图片来源:Nat.Nanotech.

作者刚刚利用本身低表达SLC40A1(FPN)的bcCML细胞(一起去表达GFP和YFP,GFP+YFP+)引起的白血病细胞系研究了ferumoxytol在体内的抗白血病效应。作者给小鼠注射了白血病细胞,一定时间后注射ferumoxytol进行了治疗,一起去用标准的化疗药物阿糖胞苷(ara-C)进行了对比。结果显示无论是静脉注射还是腹腔注射,ferumoxytol(剂量为6 mg/kg)都可不可不可以 显著降低小鼠外周血、骨髓和脾脏中的白血病细胞数量,降低脾脏的质量指数,延长小鼠的生存期,这原因分析分析6 mg/kg的ferumoxytol具有良好的抗白血病效果。

图2.Ferumoxytol抑制鼠源白血病进展,降低癌症负担并延长了小鼠生存期。图片来源:Nat.Nanotech.

接下来,作者利用病人来源的异种移植模型(patient-derived xenografts,PDX)验证了ferumoxytol的抗白血病效果。作者分别利用高表达FPN和低表达FPN的人原代AML细胞造模(AML-PDXs),有刚刚 利用ferumoxytol进行治疗。结果显示能不可不可不可以 低表达FPN的AML-PDXs的模型的肿瘤负担显著减少,而高表达FPN的AML-PDXs则能不可不可不可以 受到明显的影响。这表明ferumoxytol可不可不可以 选用性的杀伤低表达FPN的AML细胞。通过对病人的样品进行分析,作者发现ferumoxytol治疗会原因分析分析病人组织中血红素氧化酶1(haem oxygenase-1,HMOX1)表达上调2-6倍,有刚刚 HMOX1代表着铁处在的条件下细胞的抗氧化活性,可不可不可以 反应细胞的ROS水平,有刚刚 这表明ferumoxytol会增加细胞内的ROS水平,也表明那此低表达FPN的细胞对ROS的富集更敏感。

图3.Ferumoxytol抑制AML-PDXs进展。图片来源:Nat.Nanotech.

图4.Ferumoxytol特异性抑制FPN低表达的AML的机制。图片来源:Nat.Nanotech.

综上,本研究首次发现已获得FDA批准临床使用的氧化铁纳米颗粒可不可不可以 特异性的治疗低表达FPN的白血病,这主假如有刚刚 FPN的低表达原因分析分析细胞内铁离子更容易富集,原因分析分析ROS水平升高,而氧化铁纳米颗粒的摄入直接加剧了有些过程,从而造成了白血病细胞的死亡,作者也在鼠源模型和人源化模型中对有些那此的问題进行了验证。首先,有些成果表明了老药新用的重要性,指导着让我们 不断挖掘老药的有些新用途。其次,有刚刚 有些疗法是特异性针对低表达FPN的癌细胞,有刚刚 高表达FPN的骨髓干细胞不多受到影响,从而成功避开了传统药物的毒副作用。当然,本研究仅仅是临床前在动物身上完成的研究,有刚刚 在人体内的效果还有待进一步研究确认。

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